El castillo de Santo Antón fue comenzado en 1588 sobre la isla de San Antón, como elemento defensivo de la ciudad frente a los ataques por mar. Posteriormente, y hasta bien avanzada la dictadura franquista, fue utilizado cómo prisión militar y política. En 1949 fue declarado monumento histórico-artístico y, en 1960, el Ministerio de Defensa cedió la fortaleza al ayuntamiento de La Coruña, quien aprobó la conversión del edificio en museo arqueológico provincial en 1964, centrado en la arqueología e historia de la ciudad.

El arquitecto Pons Sorolla realizó la consolidación y reformas necesarias para la adaptación como espacio museístico y, finalmente, se abrió al público el 5 de octubre de 1968, bajo la dirección de José María Luengo Martínez.​ Con posterioridad se realizaron nuevas reformas bajo la dirección de Manuel Gallego Jorreto, como la reconstrucción, en 1993, de la Casa de Botes, destinada a la recepción y biblioteca, en el terreno que ocupaba antiguamente el edificio que, bajo ese nombre, servía de punto de llegada a la isla de las barcas que procedían de la ciudad.

Al ya mencionado José María Luengo Martínez, primer director de 1968 a 1972, lo sucedió Luis Monteagudo García, que ocupó el cargo hasta 1975. La dirección más larga fue la de Felipe Senén López Gómez que ocupó el cargo de 1975 a 1996. Desde entonces el director fue Xosé María Bello Diéguez,4 hasta su jubilación en funciones en 2017.​ Actualmente si bien no es directora, lleva adelante el museo la técnica Ana Martínez Arenaz.6